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    深圳大學(xué)張學(xué)記團隊:用于生酮飲食管理的可穿戴垂直石墨烯微針生物傳感器

    更新時(shí)間:2024-06-07      點(diǎn)擊次數:105

    生酮飲食在治療慢性疾病方面引起了人們極大的興趣,但長(cháng)期的生酮飲食也存在健康風(fēng)險。盡管現代醫學(xué)在診斷和治療方法上取得了進(jìn)步,但在這種飲食策略的個(gè)性化健康管理方面仍存在巨大差距。因此,本研究提出了一種用于實(shí)時(shí)監測酮體和葡萄糖的可穿戴微針生物傳感器。這種微針陣列具有出色的機械性能,可對間質(zhì)生物標記物進(jìn)行持續取樣,同時(shí)減少皮膚穿刺帶來(lái)的疼痛。垂直石墨烯具有出色的導電性,使傳感器具有 234.18 μA mM-1cm-2的高靈敏度和 1.21 μM 的低檢測限。將這種集成的生物傳感器用于人體志愿者時(shí),它在跟蹤動(dòng)態(tài)代謝物水平方面顯示出了具有吸引力的分析能力。此外,評估結果與商業(yè)血液測量結果具有顯著(zhù)的相關(guān)性??傊?,這種經(jīng)濟高效的傳感平臺有潛力促進(jìn)生酮飲食在個(gè)人營(yíng)養和健康管理中的廣泛應用。

    關(guān)鍵詞:生酮飲食 酮體 微針生物傳感器 間質(zhì)生物標記物 垂直石墨烯


    過(guò)去幾十年來(lái),隨著(zhù)全球肥胖人口的增加,低碳水化合物飲食應運而生。生酮飲食(KD)因其作為癲癇飲食療法的成功而大受歡迎。它是一種高脂肪、低碳水化合物飲食,迫使人體燃燒脂肪作為能量來(lái)源并產(chǎn)生酮體。當人體在極低糖狀態(tài)下無(wú)法通過(guò)消耗葡萄糖產(chǎn)生能量時(shí),就會(huì )產(chǎn)生酮體。酮體是脂肪氧化代謝過(guò)程中的中間代謝產(chǎn)物,包括乙酰乙酸、β-羥基丁酸(HB)和丙酮。其中,HB 是生酮飲食中內源性產(chǎn)生的主要能量底物,目前已被廣泛用于治療各種健康指征,如癲癇發(fā)作、糖尿病、肥胖癥、阿爾茨海默病、 及其他疾病。用于治療癲癇和阿爾茨海默病的生酮飲食可能會(huì )導致低血糖癥。對于糖尿病患者來(lái)說(shuō),酮體的過(guò)度積累可能會(huì )導致糖尿病酮癥酸中毒,而這被定義為一種可能危及生命的疾病。

    目前,測量酮體和葡萄糖水平的方法主要依靠穿刺手指反復定期采血,這會(huì )給患者帶來(lái)心理和生理上的痛苦。無(wú)創(chuàng )酮體監測技術(shù)非常有吸引力,但大多數研究在建立與血液采樣的可靠相關(guān)性方面面臨挑戰。間質(zhì)液(ISF)是血液流經(jīng)毛細血管時(shí)交換形成的一種體液,它與血清和血漿樣本具有多種生物標志物??梢允褂枚喾N方法收集和分析 ISF,包括離子電泳法、聲波電泳法、微透析法、微針?lè )?。在這些方法中,微針陣列提供了一種直接采集ISF的無(wú)痛方法。雖然一些研究已經(jīng)證明了使用微針監測間質(zhì)酮體水平的可行性,但大多數研究?jì)H在體外研究中得到了證明。

    迄今為止,電化學(xué)傳感器因其靈敏度高、成本低、使用方便等優(yōu)點(diǎn),在生物標記物的監測和檢測中得到了廣泛應用。最近,石墨烯因其比表面積大、導電率高、化學(xué)穩定性好等優(yōu)異特性而被廣泛應用于傳感器的構建中。垂直生長(cháng)在基底上的石墨烯具有特別的特征,如非團聚的三維網(wǎng)狀形態(tài)、大量開(kāi)放的超薄邊緣和可控結構。這些特征使得垂直石墨烯具有高電化學(xué)活性和導電率等驚人特性。

    在這里,深圳大學(xué)張學(xué)記、許太林、劉輕舟課題組研發(fā)了一種基于微針的生物傳感器,它能夠實(shí)時(shí)監測間質(zhì)酮和葡萄糖,可用于對保持生酮飲食的人進(jìn)行主動(dòng)健康管理。這種生物傳感器由3D打印的微針和垂直石墨烯電極構成,可實(shí)現間質(zhì)液標志物的雙重檢測。當微針按壓并刺入皮膚后,空心微針陣列可持續收集 ISF,雙分析電極則可對其進(jìn)行檢測。此外,還集成了一個(gè)最小的電化學(xué)分析儀,可通過(guò)無(wú)線(xiàn)數據傳輸與智能設備同步。這種集成的生物傳感設備有助于促進(jìn)生酮飲食在肥胖癥、癲癇、糖尿病和阿爾茨海默病等疾病治療中的應用。

    相關(guān)工作以“Wearable Vertical Graphene-Based Microneedle Biosensor for Real Time Ketogenic Diet Management"為題發(fā)表在《Analytical Chemistry》。


    圖1. 微針生物傳感器原理圖及圖像。(a)個(gè)性化生酮飲食管理的可穿戴傳感平臺概念。(b)可穿戴微針傳感器示意圖。該可穿戴傳感器主要由微針陣列、粘附層、銀層、垂直石墨烯、襯底和液腔組成。(c)可穿戴微針傳感器的光學(xué)照片。(d) HB和葡萄糖傳感電極的試劑配置。(e)安裝在志愿者手臂上的集成的微針生物傳感器圖像。


    垂直石墨烯具有三維六角蜂窩晶格結構,因此具有比表面積大、導電性好和化學(xué)穩定性好等優(yōu)異特性,一直是可穿戴傳感器研究人員的興趣所在。在本研究中,研究團隊選擇垂直石墨烯作為電極材料,以提高生物傳感器的電化學(xué)傳感性能。


    圖2. 垂直石墨烯基生物傳感器的表征與電化學(xué)性能。(a)垂直石墨烯電極的光學(xué)照片。(b)垂直石墨烯的頂部和(c)橫切面SEM顯微圖。(d)垂直石墨烯的拉曼光譜。不同電極在pbs加標(e) 1.0 mM HB和(f) 5.0 mM葡萄糖下的循環(huán)伏安圖。(g)基于HBD的生物傳感條帶對人工ISF中連續添加0.1 mM至1.0 mM的HB的時(shí)序電流響應以及插圖中相應的校準圖。(h)基于GOx的生物傳感條帶對人工ISF中不同葡萄糖濃度的電流響應,連續增加1mM。(i和j)可能干擾物質(zhì)的選擇性試驗:100 μM抗壞血酸(AA)、100 μM尿酸(UA)、1.0 mM乳酸(LA)。(k) 0.1 mM HB和(l) 1.0 mM葡萄糖在ISF基質(zhì)中間隔10分鐘的操作穩定性評價(jià)。


    微針技術(shù)作為是一種前景廣闊的解決方案,能夠有效地穿透皮膚角質(zhì)層,從而增強透皮提取或藥物輸送的效率。重要的是,這些微針需要具備足夠的強度,以承受插入和穿透皮膚時(shí)的力量。在可穿戴應用中,基于微針的設備引起的疼痛問(wèn)題已經(jīng)成為日常健康管理中的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。影響疼痛程度的主要受微針長(cháng)度的影響。以往的研究表明,當長(cháng)度超過(guò)1000 μm時(shí),微針引起的疼痛明顯增加。因此,在這項研究中,微針的高度被優(yōu)化為1000 μm,以最大限度地減輕應用于人體皮膚時(shí)的痛感。金字塔結構基于偏心通道設計,通過(guò)在中心保持堅固的支柱來(lái)增強微針抵抗力以便刺穿皮膚,微針的其他幾何參數如圖S3所示。研究團隊利用摩方精密面投影微立體光刻(PμSL)3D打印技術(shù)(nanoArch® S140,精度:10 μm)成功制備了微針陣列,其尺寸為15.75 mm×15.75 mm。多個(gè)微針和單個(gè)微針的SEM圖像如圖3a和3b所示。


    圖3. 微針性能評價(jià)。(a)多個(gè)微針和(b)單個(gè)微針的SEM圖像。(c和d)一個(gè)微針的結構模擬結果。(e)微針刺入新鮮豬皮后的圖像。(f)空心微針陣列插入皮膚前后的完整率。(g-i)插入和取出微針貼片后參與者的皮膚照片。(j和k)流體分析模擬結果。(l)毛細作用下微針提取人工ISF的流量隨時(shí)間分布。

    本研究通過(guò)跟蹤ISF中人體代謝物水平的變化,對基于微針的健康監測傳感器的有效性進(jìn)行了評估。用戶(hù)佩戴配有電化學(xué)微工作站的微針傳感器,并記錄每30分鐘(30、60、90和120分鐘)攝入酮和葡萄糖補充劑之前(0分鐘)和之后的電流響應。同時(shí),將微針傳感器測量的結果與市售血酮/血糖儀測量的數據進(jìn)行比較,以建立生物傳感器用于皮下檢測的可靠性。結果表明,ISF樣本與血液樣本之間酮類(lèi)分析和葡萄糖分析呈現較高的相關(guān)性。


    圖4. 微針生物傳感器的身體性能。(a)身體測試過(guò)程示意圖,參與者佩戴微針傳感器并攝入商業(yè)酮或葡萄糖補充劑,電化學(xué)工作站進(jìn)行酮和葡萄糖分析,這與血酮和葡萄糖水平相關(guān)。(b和c)分別記錄酮葡萄糖補充前(0 min)和補充后(30、60、90和120 min)的相關(guān)濃度。(d) HB和(e)葡萄糖血液和ISF樣本的相關(guān)性分析。(f和g)動(dòng)態(tài)測量。


    總結:綜上所述,本研究提供了一種用于ISF雙重檢測的微創(chuàng )傳感裝置。作為傳感器的關(guān)鍵部件,3d打印微針陣列具有優(yōu)異的機械性能,不僅可以連續提取ISF標志物,還可以確保皮膚穿刺時(shí)的安全性。此外,電極的材料、幾何形狀和試劑配置都經(jīng)過(guò)精心優(yōu)化,以最大限度地提高生物傳感器的分析性能。在這兩種成分的協(xié)同作用下,生物傳感器表現出優(yōu)異的分析性能。在身體監測期間,研究團隊記錄受試者服用酮或葡萄糖補充劑前后的HB/葡萄糖水平,并將結果與血酮或葡萄糖水平進(jìn)行比較。與血液測量的強相關(guān)性表明,本研究中開(kāi)發(fā)的傳感器有潛力作為測定代謝物水平的替代方法。通過(guò)集成電化學(xué)工作站,電化學(xué)傳感器的信號可以通過(guò)無(wú)線(xiàn)傳輸技術(shù)發(fā)送到移動(dòng)設備,這對于實(shí)現以患者為中心的遠程監測具有重要意義。綜上所述,本研究證明了開(kāi)發(fā)用于生酮管理的微針生物傳感器的可行性,促進(jìn)了生酮飲食在個(gè)人醫療保健中的推廣和發(fā)展。

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